Mai 2010 - Découverte de molécules pour se protéger
de la ricine, arme du bioterrorisme
Dans le cadre du programme interministériel de R&D NRBC-E (nucléaire,
radiologique, biologique, chimique et explosifs) confié au CEA
en 2005 par le SGDSN (1), des chercheurs du CEA (2), de l'Institut Curie,
du CNRS, de l'Afssaps (3), et de l'Université de Montpellier viennent
de découvrir les premières molécules efficaces pour
protéger contre la toxicité de la ricine et des toxines
de type Shiga (4). Grâce au criblage d'une banque de composés
chimiques, ils ont trouvé deux molécules capables de bloquer
in vitro le transport de telles toxines dans la cellule. Par le biais
d'études menées in vivo, les chercheurs ont montré
qu'une de ces molécules, administrée de façon préventive,
protège des souris de la toxicité de la ricine et permet
leur survie. Ces résultats sont essentiels pour la lutte contre
l'un des agents du bioterrorisme pour lequel aucun traitement n'est disponible
à ce jour. Ils offrent également des perspectives pour traiter
les complications des infections alimentaires à colibacilles, des
shigelloses et du cholera. Ils sont publiés en ligne par la revue
Cell.
La lutte contre le bioterrorisme passe, entre autres, par l'avancée
de la recherche sur les principaux agents biologiques à risque
afin de développer des outils de détection et de décontamination
ainsi que des traitements performants. Parmi les agents les plus surveillés,
la ricine, classée agent biologique de catégorie B, a été
impliquée dans des affaires d'intimidation, de meurtre politique,
de bio-crime et de suicides. Ses effets sont généralement
irréversibles et les symptômes apparaissent en quelques heures,
conduisant à la mort de la personne exposée en trois à
cinq jours. A ce jour, il n'existe pas d'antidote et le traitement est
uniquement symptomatique.
Dans le but de trouver un traitement spécifique, et plus particulièrement
des molécules capables d'inhiber la toxicité cellulaire
de la ricine, les chercheurs ont réalisé un criblage de
grande ampleur à partir d'une banque de 16 500 composés
chimiques. Ils sont ainsi parvenus à isoler 2 molécules
capables de bloquer l'effet toxique de la ricine sur les cellules. Pour
comprendre les mécanismes entrant en jeu dans cette toxicité,
ils ont étudié leur effet sur les mécanismes intracellulaires
responsables du transport de la ricine et d'autres toxines à l'intérieur
de la cellule. Les scientifiques ont montré que ces 2 molécules,
appelées Rétro-1 et Rétro-2, sont capables de bloquer
sélectivement le transport intracellulaire de ces toxines entre
les endosomes précoces et l'appareil de Golgi. Ces deux compartiments
cellulaires participent au processus de transport des molécules
depuis l'extérieur vers l'intérieur des cellules, appelé
transport rétrograde (voir schéma). A l'inverse d'autres
molécules déjà connues pour leur capacité
à bloquer le transport rétrograde, Rétro-1 et Rétro-2
respectent l'intégrité de l'appareil de Golgi. De plus,
elles sont très spécifiques et ne bloquent pas le transport
rétrograde des protéines essentielles au bon fonctionnement
de la cellule. Elles n'affectent aucun autre de ses systèmes de
transport et respectent l'intégrité de tous les organites
impliqués dans le trafic intracellulaire. De ce fait, ces composés
ne présentent pas de toxicité, ni pour les cellules ni pour
les animaux. Dans des études réalisées in vivo, les
chercheurs ont montré que l'une au moins de ces molécules,
injectées avant une administration létale de ricine par
voie nasale, protège totalement les souris exposées (passant
de 15% de survie à 100 % pour la dose la plus forte de Rétro-2
utilisée).
Ces molécules sont les premières montrant une efficacité
contre la toxicité de la ricine chez l'animal et présentent
un fort potentiel thérapeutique. De plus, la portée de ces
observations est beaucoup plus large que la lutte anti-terroriste. En
effet, dans cette étude, les chercheurs ont également montré
que ces molécules ont un effet sur le transport d'autres toxines,
comme les toxines de Shiga et la toxine du choléra. Ces résultats
ouvrent des pistes pour le développement de traitements contre
le syndrome hémolytique et urémique lié aux toxines
de Shiga, affection potentiellement mortelle due aux colibacilles, affectant
notamment les enfants de moins de 3 ans.
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DR Les toxines sont captées par la cellule puis transitent à travers une succession de compartiments cellulaires (endosomes, appareil de Golgi, réticulum endoplasmique) avant de pénétrer dans le cytoplasme où elles exercent leur toxicité. Les molécules Rétro-1 et Rétro-2 bloquent le transport des toxines entre les endosomes et l'appareil de Golgi. Cependant, le transport des protéines cellulaires à travers tous ces compartiments n'est pas perturbé. |
Notes :
(1) Secrétariat général de la défense
et de la sécurité nationale
(2) Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies
alternatives, Institut de biologie et technologies de Saclay (iBiTec-S),
Direction des sciences du vivant du CEA.
(3) Agence française de sécurité sanitaire des produits
de santé (Afssaps), Direction des laboratoires et des contrôles.
(4) Toxine de Shiga : toxine produite par la bactérie Shigella
qui provoque une maladie infectieuse de type dysentrie, appelée
shigellose.
Références :
Inhibition of retrograde transport protects mice from lethal
ricin challenge. B. Stechmann, SK Bai, E. Gobbo, R. Lopez, G. Merer, S.
Pinchard, L. Panigai, D. Tenza, G. Raposo, B. Beaumelle, D. Sauvaire,
D. Gillet, L. Johannes, J. Barbier. Cell, online, 2010.
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