Avril 2010 - Lutte contre le VIH : un composé très prometteur


Une molécule capable de bloquer le transfert du VIH d'une cellule à une autre a été mise au point par des chercheurs de l'Institut de biologie structurale Jean-Pierre Ebel (CNRS/Université Joseph Fourier/CEA). Elle agit en saturant un récepteur nommé DC-SIGN, utilisé par le VIH pour se faire transporter dans l'organisme. Cette molécule a fait l'objet d'un dépôt de brevet et d'une publication, qui sortira le 19 mars dans le journal ASC Chemical Biology.

Malgré les nombreux progrès réalisés dans la lutte contre le VIH, cette infection est toujours responsable de millions de morts chaque année. La recherche de nouvelles cibles cellulaires, contre lesquelles diriger de nouveaux traitements antiviraux, demeure un enjeu important.

Des chercheurs de l'Institut de Biologie Structurale (CNRS /Université Joseph Fourier/CEA)(1) ont travaillé sur un récepteur, nommé DC-SIGN, qui se trouve à la surface des cellules dendritiques : ces cellules du système immunitaire sont présentes dans les zones de contact avec l'extérieur, comme les épidermes ou les muqueuses, premiers sites de rencontre avec les pathogènes. Ce récepteur est impliqué dans les phases initiales de l'infection par le VIH. Il représente une cible thérapeutique potentielle qui n'a pas encore été exploitée jusqu'ici.

Quel est le rôle de DC-SIGN ? En temps normal, il capture des pathogènes par la reconnaissance de certains oligosaccharides caractéristiques présents à leur surface. Ces pathogènes sont ensuite internalisés dans les cellules dendritiques qui les dégradent et présentent les morceaux à leur surface. Ces cellules vont ensuite se déplacer jusqu'aux organes lymphoïdes pour déclencher une réponse immunitaire de l'organisme, c'est-à-dire la production de lymphocytes T capables de combattre ce pathogène. Le VIH, lui, utilise DC-SIGN pour se faire transporter intact jusqu'aux lymphocytes T qu'il va infecter. Il s'attaque en particulier aux lymphocytes T CD4+ (lymphocytes porteurs d'une molécule nommée CD4 et sensible au VIH), qui sont la cible principale utilisée par le virus pour son expansion.

Les chercheurs ont mis au point un composé capable d'inhiber le processus de transfert du VIH aux lymphocytes T CD4+. Cette molécule tétravalente, qui possède quatre groupes fonctionnels imitant les oligosaccharides des pathogènes, est reconnue par DC-SIGN, empêchant ainsi le VIH d'utiliser ce récepteur pour voyager jusqu'aux organes lymphoïdes. Elle présente des propriétés particulièrement intéressantes, une haute solubilité dans les milieux physiologiques, une cytotoxicité(2) négligeable et d'un effet longue-durée (même après lavage des cellules, l'effet bloquant perdure plusieurs heures). En outre, la structure simple du composé permet d'envisager facilement une production à grande échelle.

Enfin, dernier avantage mais non le moindre, DC-SIGN est également utilisé par d'autres pathogènes pour contourner le système immunitaire. Le composé mis au point par les chercheurs pourrait également présenter des débouchés dans l'inhibition de l'infection par les virus de l'hépatite C, de la dengue, Ebola, du SRAS(3), la bactérie Mycobacterium tuberculosis (responsable de la tuberculose) et un certain nombre de parasites. Il pourrait même s'avérer plus efficace que dans le cas du VIH. Ce composé pourrait ainsi rejoindre la liste des molécules antivirales conçues sur la base de structures osidiques existant dans la nature, les glycomimétiques, tel le Tamiflu utilisé contre la grippe saisonnière.

Son efficacité est avérée in vitro pour empêcher le transfert du VIH d'une cellule à une autre. Les chercheurs ont pris soin de protéger leur molécule, par un brevet déposé par le CNRS et l'Université Joseph Fourrier. Prochaine étape : les études précliniques menées sur des modèles animaux. En attendant de trouver un partenaire ou de créer eux-mêmes une structure capable de prendre cet aspect en charge, les chercheurs continuent d'améliorer l'efficacité de leur molécule pour la rendre plus spécifique de DC-SIGN et augmenter son interaction avec ce récepteur.

Notes :
(1) En collaboration avec des chercheurs italiens et espagnols, dans le cadre du réseau européen CARMUSYS
(2) Toxicité pour les cellules
(3) Syndrôme respiratoire aigu sévère

Références :
Inhibition of DC-SIGN Mediated HIV infection by a linear trimannoside mimic in tetravalent presentation. Sattin S, Daghetti A, Thépaut M, Berzi A, Sanchez-Navarro M, Tabarani G, Rojo J, Fieschi F, Clerici M, Bernardi A. (2010) ACS Chem Biol. DOI: 10.1021/cb900216e

Contacts :
Chercheur
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