Mars 2010 - Les récepteurs à dépendance : une nouvelle arme anti-tumorale ?


Le couple formé par un ligand (la Neurotrophine-3) et son récepteur à dépendance (TrkC), constitue un nouveau mécanisme de contrôle antitumoral dans des cancers pédiatriques comme le neuroblastome et pourrait également être important dans le contrôle d'autres cancers comme celui du sein. Réalisés par une équipe du Laboratoire Apoptose, cancer et développement (CNRS/Université Lyon 1/Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard), ces travaux appuient le concept proposé depuis quelques années par ce laboratoire : concevoir des stratégies thérapeutiques anti-tumorales ciblées sur un nouveau type de récepteur, les récepteurs à dépendance. Ces récepteurs sont en effet capables d'induire la mort des cellules quand ils sont privés de leur ligand. Ces résultats sont publiés dans le numéro de mars 2010 de la revue Journal of Clinical Investigation.

Placé à la surface de la cellule, un récepteur capte les signaux du milieu extracellulaire (ligands) pour induire un signal à l'intérieur de la cellule via différentes cascades moléculaires. Un récepteur est ainsi considéré comme un interrupteur qui est éteint en absence de son ligand. Depuis une dizaine d'années, l'équipe du Laboratoire Apoptose, cancer et développement (CNRS/Université Lyon 1/Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard), dirigée par Patrick Mehlen, travaille sur certains récepteurs, appelés récepteurs à dépendance, qui, en absence de leur ligand, induisent un signal qui conduit la cellule à mourir. Il a été montré que ces récepteurs contrôlent la progression tumorale : en effet, les cellules cancéreuses surnuméraires se retrouvent en compétition pour fixer le ligand disponible et sont amenées à mourir via leur récepteur à dépendance. Les récepteurs à dépendance constitueraient donc un nouveau mécanisme de contrôle anti-tumoral.

Dans cette étude, les chercheurs se sont particulièrement intéressés au récepteur à dépendance TrkC et à son ligand, la Neurotrophine-3 (NT-3). Il a été montré que dans des cancers pédiatriques tels que le neuroblastome, la présence de TrkC est un facteur de bon pronostic. Les scientifiques ont donc cherché à savoir si TrkC en tant que récepteur à dépendance pouvait contrôler la progression tumorale. Ils ont étudié des échantillons issus de tumeurs particulièrement agressives obtenus auprès des Centres de Ressources biologiques du Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard à Lyon et de l'Institut Gustave Roussy de Villejuif qui collectent ce type d'échantillons à des fins de diagnostic et de recherche.

Les résultats obtenus montrent que près de 40% des tumeurs de neuroblastome parmi les plus agressives produisent elles-mêmes le ligand NT-3 afin de pouvoir progresser sans déclencher la mort induite par le récepteur à dépendance TrkC. En empêchant les cellules tumorales de produire NT-3, les chercheurs ont ainsi rétabli la mort cellulaire.

L'équipe lyonnaise a également mis au point un modèle de progression tumorale dans l'œuf de poulet, un modèle proche du développement embryonnaire, caractéristique du neuroblastome. Les cellules tumorales humaines sont déposées sur la membrane vascularisée qui permet les échanges gazeux avec la coquille (membrane chorioallantoïdienne). En une semaine, les cellules tumorales humaines forment une tumeur, entrent dans les vaisseaux sanguins, parviennent aux poumons de l'embryon et y forment des métastases. Cependant, en appliquant un traitement qui bloque la liaison de NT-3 à son récepteur TrkC, les chercheurs observent une diminution du nombre de métastases et une réduction de la taille des tumeurs primaires formées. Ils ont également obtenu des résultats similaires dans un modèle de tumorigénèse chez la souris.

Le couple ligand/récepteur à dépendance NT-3/TrkC contrôle donc en partie la tumorigénèse dans le contexte du neuroblastome. Ces résultats apportent la preuve qu'interférer avec la liaison TrkC/NT-3 peut constituer une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée. Cette découverte est protégée par un brevet. Les chercheurs vont maintenant étudier si elle peut s'appliquer à d'autres types de cancers. Des résultats préliminaires indiquent déjà que le couple NT-3/TrkC pourrait aussi avoir un rôle important dans le cancer du sein.

La société Netris Pharma, start-up du Laboratoire Apoptose, cancer et développement, développe des agents thérapeutiques ciblant NT-3. Les phases de développement pré-clinique devraient débuter prochainement.

Références :
Neurotrophin-3 production promotes human neuroblastoma cell survival by inhibiting TrkC-induced apoptosis
Jimena Bouzas-Rodriguez, Jorge Ruben Cabrera, Céline Delloye-Bourgeois, Gabriel Ichim, Jean-Guy Delcros, Marie-Anne Raquin, Raphaël Rousseau, Valérie Combaret, Jean Bénard, Servane Tauszig-Delamasure, and Patrick Mehlen
Journal of Clinical Investigation, mars 2010

Contacts :
Chercheur CNRS
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Presse CNRS
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T 01 44 96 43 09
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