Janvier 2012 - La fragilité des
chromosomes mieux comprise
Pourquoi certaines régions chromosomiques sont-elles sensibles
à l'apparition de cassures ? Répondre à cette question
est crucial, car cette fragilité est impliquée dans le développement
de tumeurs. Une équipe de l'Institut de génétique
et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université
de Strasbourg) vient de lever une partie du voile sur ce mystère.
Laszlo Tora et ses collègues ont découvert que les cassures
au niveau des gènes humains les plus longs sont dues à un
phénomène jugé jusqu'ici peu probable dans les cellules
des mammifères : une interférence entre deux processus génétiques
clefs, la transcription (1) et la réplication de l'ADN (2). Publiés
dans le journal Molecular Cell du 23 décembre 2011, ces travaux
pourraient mener, à terme, à des stratégies anti-tumorales
inédites.
Laszlo Tora et ses collègues ont commencé par
étudier la transcription de gènes humains de très
grande taille (plus de 800 kilobases (3)), connus pour présenter
des cassures de l'ADN appelées « sites fragiles communs ».
Leur hypothèse de départ : comme le temps requis pour la
transcription de ces très grands gènes est extrêmement
long, ce processus de transcription pourrait être impliqué
dans l'apparition des sites fragiles.
Pour la tester, les chercheurs ont utilisé la technique de cytométrie
en flux. Cet outil leur a permis de trier les cellules selon leur avancement
dans le cycle cellulaire (4) - cellules en phase G1 (transcription des
gènes et croissance de la cellule), S (réplication de l'ADN),
G2 (croissance et préparation à la division cellulaire)
puis M (division cellulaire). Et, il est apparu que la transcription des
très grands gènes dépasse largement la durée
du cycle cellulaire, pour se terminer au début du cycle suivant,
en phase G1 ou bien S. Un premier résultat étonnant : jusqu'à
présent, il était admis, chez les mammifères, que
la transcription des gènes avait lieu durant un même cycle
cellulaire, et majoritairement en phase G1.
Comme la réplication survient pendant la phase S, les chercheurs
ont soupçonné une interférence entre transcription
et réplication pour expliquer les cassures sur les très
grands gènes des mammifères. Ils ont donc étudié
le processus de réplication sur ces gènes. Résultat
: la réplication dans la région des sites fragiles survient
à la fin de la phase S, alors que la transcription est encore en
cours dans ces mêmes régions ! Cette découverte bouscule
les connaissances actuelles en génétique. En effet, avant
ces travaux, il était généralement admis que les
machineries de transcription et de réplication de l'ADN ne pouvaient
pas se rencontrer chez les mammifères.
Pour aller plus loin, l'équipe a cherché ensuite à
savoir précisément ce qui pouvait fragiliser l'ADN quand
réplication et transcription sont concomitantes. Ils ont mis en
évidence des structures en boucle qui perdurent, dues à
l'hybridation de l'ADN avec la molécule d'ARN produite lors de
la transcription. Ce sont ces boucles ADN/ARN qui déstabiliseraient
l'ADN jusqu'à provoquer des cassures en cas de stress.
Primordiale, cette découverte ouvre de nouvelles perspectives de
recherche en médecine : les fameuses boucles apparaissent comme
de possibles cibles pour réduire l'instabilité génomique
et l'apparition de tumeurs.
 © Anne Helmrich A gauche : chromosomes sans cassures : les chromosomes sont parfaitement symétriques. A droite : chromosomes avec cassures ayant entraîné des réarrangements chromosomiques. |
Notes :
(1) Processus lors duquel l'ADN est copié en ARN. Cet
ARN est ensuite « traduit » en protéines afin de faire
fonctionner la cellule.
(2) Processus permettant à l'ADN de se dédoubler avant la
division de la cellule.
(3) La taille de l'ADN se mesure en Kilobase (1 kb = 1000 bases d'ADN)
(4) Ensemble des quatre phases par lesquelles une cellule passe pour se
diviser, constitué de G1 (phase de transcription des gènes
et de croissance de la cellule), S (réplication de l'ADN), G2 (croissance
et préparation à la division de la cellule), et M (division).
Références :
Collisions between replication and transcription complexes cause
common fragile site instability at the longest human genes. Anne Helmrich,
Monica Ballarino and Laszlo Tora. Molecular Cell. 23 décembre 2011.
Contacts :
Chercheur CNRS l Laszlo Tora l T 03 88 65 34 44 l laszlo@igbmc.fr
Presse CNRS l Priscilla Dacher l T 01 44 96 46 06 l priscilla.dacher@cnrs-dir.fr
