Janvier 2010 - Les chercheurs rendent accessible un nouveau pan de la
génomique structurale
Des chercheurs grenoblois de la Direction des sciences du vivant du CEA,
du CNRS et de l'Université Joseph Fourier , viennent de développer
une approche rendant enfin accessible une nouvelle partie du génome
humain aux études structurales. En effet, près de 40 % des
protéines sont caractérisées par une structure intrinsèquement
désordonnée qui n'autorise pas leur étude par les
techniques classiques de biologie structurale. En réussissant à
caractériser les propriétés structurales d'une de
ces protéines par une technique innovante de résonance magnétique
nucléaire, ces chercheurs ont relevé un défi majeur
de la génomique structurale actuelle. Grâce à cette
avancée, il sera désormais possible de comprendre les relations
entre la structure et la fonction de ces protéines intrinsèquement
désordonnées qui jouent un rôle clé dans de
nombreuses pathologies humaines. Ces travaux ont été publiés
le 11 janvier online par la revue Journal of American Chemical Society.
La génomique structurale (1) est fondée sur l'hypothèse
que la résolution de la structure tridimensionnelle des protéines
permettra de comprendre les processus biologiques du vivant. Cependant,
jusqu'à maintenant, les techniques de biologie structurale ne permettaient
pas de connaitre la structure tridimensionnelle des protéines intrinsèquement
désordonnées (PIDs) (2), soit environ 40% des protéines
codées par le génome humain. Un grand nombre de ces protéines
sont associées à des maladies humaines, comme la protéine
Tau impliquée dans le développement de la maladie d'Alzheimer,
ou de la protéine p53, un des plus importants suppresseurs de tumeurs,
impliqué dans de nombreux cancers. L'impossibilité de déterminer
la structure de ces protéines, notamment lors de leur fonctionnement
(interaction avec leurs partenaires par exemple), rend irréalisable
le décryptage de nombreux processus moléculaires essentiels.
Le développement des méthodes pour étudier le comportement
conformationnel (3) des PIDs constitue donc un défi majeur pour
toute la communauté scientifique de la biologie structurale contemporaine.
Pour la première fois, les chercheurs grenoblois de la Direction
des sciences du vivant du CEA, du CNRS et de l'Université Joseph
Fourier, en collaboration avec les chercheurs de l'UVHCI (4), viennent
de décrire de façon très précise les propriétés
structurales et dynamiques d'une de ces protéines intrinsèquement
désordonnée, la nucléoprotéine du virus Sendai
(virus proche du virus de la rougeole). Cette protéine joue un
rôle essentiel dans la transcription et la réplication du
virus à l'intérieur des cellules infectées. Pour
cela les chercheurs ont mis au point une technique basée sur la
résonance magnétique nucléaire. En observant la moyenne
des déplacements chimiques des atomes constituant la protéine,
ils ont pu décrire au niveau atomique la structure de la partie
de la protéine qui interagit avec son partenaire (une polymérase
virale) pour permettre l'activation de la transcription et de la réplication
du virus.
Avec cette technique, il est désormais possible d'envisager de
caractériser de nombreuses protéines intrinsèquement
désordonnées, de mieux comprendre leur fonctionnement ou
dysfonctionnement, et de développer à terme d'éventuels
inhibiteurs pharmacologiques.
Institut de Biologie Structurale Jean Pierre
Ebel (IBS) :
A la fois centre de recherche, plateau technique et site d'accueil et
de formation scientifique, l' Institut de Biologie Structurale Jean Pierre
Ebel (IBS) a pour vocation le développement de recherches en biologie
structurale, un champ de recherche capital pour la compréhension
des mécanismes biologiques fondamentaux. Dans son étude
structurale et fonctionnelle des macromolécules biologiques (notamment
des protéines), l'IBS propose une approche multi-disciplinaire
(aux frontières de la biologie, de la physique et de la chimie)
alliant recherche fondamentale et développement de techniques innovantes.
L'institut se focalise particulièrement sur trois thématiques
biologiques en cohérence avec une demande sociétale croissante
dans les domaines de la santé et de l'environnement : la division
cellulaire, l'immunité et les interactions hôte-pathogènes
et les limites du vivant.
Crée conjointement par le CEA et le CNRS en 1992, l'institut est
devenu unité mixte de recherche CEA-CNRS-Université Joseph
Fourier en 1999. Depuis 2002, l'IBS s'intègre dans un ensemble
plus vaste, le Partenariat pour la Biologie Structurale (PSB), dont le
premier objectif est l'étude des protéines d'intérêt
biomédical. Ce partenariat crée sur le polygone scientifique
de Grenoble un pôle d'excellence offrant une palette de techniques
en biologie structurale unique en Europe.
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L'approche développée
permet la transformation des informations spectrales très
simples en un modèle des propriétés structurales
et dynamiques des protéines intrinsèquement désordonnées.
Le domaine désordonné de la nucléoprotéine
du virus de Sendai est montré ici, avec le site actif partiellement
structuré en hélice. |
Notes :
(1) La génomique structurale est une nouvelle discipline
issue de la génomique . Elle vise à décrire systématiquement
la structure tridimensionnelle de l'ensemble des protéines codées
par un génome donné, en utilisant les techniques biophysiques
de cristallographie aux rayons X et de RMN .
(2) Protéines intrinsèquement désordonnées
: protéines qui sont fonctionnelles en dépit d'une absence
de structure tridimensionnelle stable
(3) Comportement conformationnel : propriétés structurales
et dynamiques décrivant le désordre intrinsèque de
ces protéines
(4) Professor Rob Ruigrok, Unit of Virus Host Cell Interactions (UVHCI)
UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS Grenoble
Références :
Defining Conformational Ensembles of Intrinsically Disordered
and Partially Folded Proteins Directly from Chemical Shifts. M.R. Jensen,
L. Salmon, G. Nodet and M. Blackledge. Journal of the American Chemical
Society, online, 2010.
Contact presse :
Damien Larroque
01 64 50 20 97
damien.larroque@cea.fr
Contact chercheur :
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martin.blackledge@ibs.fr
