Mars 2010 - Mort ou vie cellulaire : un
choix "cornélien" mathématisé
A l’Institut Curie, l’équipe Inserm dirigée
par Emmanuel Barillot(1) vient d’établir un modèle
mathématique prédisant la décision des cellules face
à une situation où elles peuvent soit vivre, soit mourir.
Ce choix a de multiples conséquences car les dérèglements
dans les processus de mort cellulaire sont au cœur de nombreuses
pathologies. Ainsi, les cellules cancéreuses font la sourde oreille
aux signaux censés déclencher leur suicide. A l’inverse,
quand la mort des neurones est accélérée, des maladies
neurodégénératives telles que les maladies d'Alzheimer,
de Parkinson ou de Huntington peuvent se développer.
Mieux connaître les processus de vie et de mort des cellules est
donc la clef de futurs traitements. Mais quand, pourquoi et comment une
cellule décide-t-elle de mourir ? Et quelle voie emprunte-t-elle
alors, sachant qu’il existe plusieurs manières de mourir
pour une cellule et que chacune de ses voies met en jeu une multitude
d’interactions entre protéines ?
Grâce à leur modèle mathématique publié
dans PLoS Computational Biology du 5 mars 2010 les chercheurs de l’Institut
Curie vont pouvoir anticiper les choix de la cellule et établir
des stratégies pour élaborer de nouveaux traitements.
La cellule se retrouve parfois confrontée à un
choix "cornélien" : vivre ou mourir. Cette brique de
l’organisme dispose de mécanismes lui permettant de survivre
dans des conditions a priori néfastes. A l’inverse, face
à une situation trop critique, elle peut être éliminée.
Mais le dilemme ne s’arrête pas là pour la cellule,
puisqu’elle peut aussi choisir parmi plusieurs façons de
mourir. L’une d’elles lui permet de s’autodétruire
lorsqu’elle est trop endommagée. Il s’agit de l’apoptose.
Le dérèglement de ce mécanisme est indispensable
à l’apparition des cancers. Il participerait aussi au développement
du sida. L’autre voie conduisant à la mort de la cellule
est la nécrose. La destruction de la membrane cellulaire entraîne
alors le déversement de ses composants dans les tissus limitrophes.
Elle peut être à l’origine d’une inflammation.
Ces décisions cellulaires sont la résultante de cascades
de protéines, d’activation ou de désactivation de
voies de signalisation faisant intervenir une multitude de molécules
et de réactions chimiques dans la cellule. La représentation
d’un seul de ces chemins conduisant la cellule à la mort
se résume souvent par un réseau d’interactions entre
des centaines de molécules, digne d’un plan de métro
tentaculaire. "Alors si l’on tente de figurer les différentes
options offertes à la cellule dans des conditions spécifiques,
difficile de s’y retrouver. D’où l’idée
de la biologie des systèmes de recourir à des modèles
mathématiques pour décortiquer cet univers extrêmement
complexe" explique Andrei Zinovyev, responsable de cette étude
à l’Institut Curie.
L’équipe "Bioinformatique et biologie des systèmes
du cancer" dirigée par Emmanuel Barillot(1) a tout d’abord
identifié les clés "moléculaires" orientant
la cellule dans ses choix. Un grand nombre de données de la littérature
scientifique a ainsi été répertorié. Ensuite,
bioinformaticiens, biologistes et mathématiciens en cumulant leur
expérience ont pu modéliser ce choix. Les chercheurs de
l’Institut Curie peuvent désormais prédire le choix
d’une cellule dans telle ou telle situation. La cellule va-t-elle
décider de mourir ou alors survivre ? Et si elle meurt, le fera-t-elle
par apoptose ou par nécrose ? Ce modèle résume à
la fois ces choix et les mécanismes sous-jacents. Il a d’ores
et déjà permis d’identifier une protéine clé
guidant la décision cellulaire.
"C’est aussi un outil pour orienter certaines expériences
et gagner un temps précieux" précise Laurence Calzone,
post-doctorante à l’Institut Curie et à l’origine
de cette étude. En effet, ce modèle prédit le comportement
des cellules lors de la survenue d’une perturbation (altération
génétique, inhibition de protéines…) sur les
mécanismes de mort, reste ensuite aux biologistes à vérifier
in vivo cette hypothèse.
Mais le recours à cette approche mathématique va aussi aider
les biologistes à comprendre comment les cellules cancéreuses
échappent à l’apoptose. Déjà, deux grandes
catégories de gènes émergent : les gènes pro-apoptotiques
(caspases-8 et -3, APAF1, cytochrome c, BAX, SMAC) et les gènes
anti-apoptotiques (BCL-2, cIAP1/2, XIAP, cFLIP, NFKB1, RELA, IKBKG, IKBKB).
Ces gènes ont, pour certains, déjà un lourd passif
en cancérologie. Ce modèle va indéniablement accélérer
la découverte de nouveaux gènes impliqués dans l’apparition
des cancers.
En outre, il permet de reproduire parfaitement la réponse cellulaire
aux molécules anti-cancéreuses. Ce modèle est construit
pour répondre à une question biologique précise,
ici, le choix de la cellule en réponse à un signal. Mais
d’autres questions peuvent bien sûr être envisagées.
Ce schéma illustre les mécanismes par lesquels différentes
espèces biochimiques participent à la décision cellulaire
entre survie et mort par apoptose ou par nécrose.
Chaque rond bleu (noeud) est une composante du système qui peut
représenter une protéine et ses différentes modifications,
un complexe ou un processus cellulaire. Chaque flèche correspond
à une influence d'un noeud sur un autre, influence activatrice
en vert ou inhibitrice en rouge.
Requiem pour une cellule
Dans tous les organismes, les cellules
se développent, se reproduisent, puis meurent. Mais il existe plusieurs
façons de mourir. Quand une cellule est fortement malmenée,
par exemple lors de brûlures ou de fortes compressions, elle meure
violemment en éclatant. Le contenu cellulaire est alors dispersé
dans le milieu environnant, ce qui peut provoquer une réaction
inflammatoire. Cette mort accidentelle porte le nom de "nécrose".
L'apoptose : une mort cellulaire programmée
Les cellules peuvent également "décider"
de mourir, c'est la mort cellulaire programmée ou apoptose. Cette
mort se rencontre tout au long de la vie, et ce, dès les premiers
instants du développement embryonnaire. C'est grâce à
elle que l'embryon prend forme et que le corps et les organes sont progressivement
modelés. Environ 85 % des neurones en formation dans le cerveau
d'un embryon sont ainsi éliminés. Un "ménage"
nécessaire pour éviter un surplus de cellules qui serait
nuisible à la bonne marche du cerveau. En plus d'éliminer
les cellules excédentaires, l’apoptose permet de se débarrasser
des cellules endommagées qui pourraient être nocives. Sous
l'effet du soleil, de certains agents chimiques et physiques, de certains
virus, voire même spontanément, l'ADN peut être endommagé.
Les cellules qui présentent des altérations trop importantes
de leur matériel génétique sont ainsi éliminées
le plus vite possible, ce qui contribue à diminuer sinon à
supprimer le risque de cancer. Concrètement, quand une cellule
ordonne sa propre mort, elle déclenche une cascade de protéines
qui se passent ainsi l'information et qui entraîne des modifications
tant biochimiques que morphologiques de la cellule. Le processus d’apoptose
dure en moyenne de 30 à 60 minutes pour une cellule.
Quand l'apoptose se dérègle
La moindre anomalie dans ce processus peut entraîner des
dysfonctionnements à l'échelle de l'organisme.
De nombreuses pathologies en témoignent :
• Lorsque l'apoptose est bloquée, les cellules endommagées
ne sont plus éliminées : il y a alors risque de cancer.
• De même, c'est une accélération du programme
apoptotique conduisant à une disparition anormale d'une partie
des neurones qui serait à l'origine de certaines maladies neurodégénératives
telles que les maladies d'Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington.
• Quant au virus du sida, il déclencherait l’apoptose
intempestive d'une variété de globules blancs, qui ont un
rôle de "tueurs professionnels" des cellules infectées,
autorisant ainsi le développement de maladies et infections opportunes.
(1) Emmanuel Barillot est chercheur de l’Institut
Curie où il dirige l’unité "Cancer et génome
: bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un
système complexe" Institut Curie/U 900 Inserm/Ecole des Mines.
Source
"Mathematical Modelling of Cell-Fate Decision in Response
to Death Receptor Engagement"
L. Calzone1,2,3, L. Tournier1,2,3, S. Fourquet1,2,3, D. Thieffry4, B.
Zhivotovsky5, E. Barillot1,2,3, A.Zinovyev1,2,3
1 Institut Curie, Paris
2 Ecole des Mines ParisTech, Paris
3 Inserm U900, Paris
4 TAGC - Inserm U928 & Université de la Méditerranée,
Marseille
5 Karolinska Institutet, Stockholm, Suède
PLoS Computational Biology, 5 mars 2010
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Institut Curie
Céline Giustranti
Tél. : 01.56.24.55.24
